Генетика

Генетические факторы ненаследственных болезней

Существует немало врожденных патологий, обусловленных наличием мутантного гена (например, гемофилия) или хромосомными аномалиями (скажем, синдром Дауна). Но лежащие в основе здоровья генетические механизмы играют определенную роль и при развитии ненаследственных недугов, даже таких, как воспаление легких или инфаркт миокарда.

Вот почему клиницисты утверждают: нужно лечить не болезнь, а больного. В зависимости от особенностей организма пациента заболевание развивается или нет, протекает неодинаково и требует различного подхода. Рассмотрим эти вопросы на основе исследований, в том числе проведенных в последние годы в НИИ общей реаниматологии РАМН.

Здоровый организм часто сравнивают с хорошо отлаженной машиной: "Работает, как часы!". Но это в корне неправильно: механизм собирают из отдельных, специально подготовленных частей, а живое существо появляется на свет как единое целое, в процессе развития (дифференцировки) образующее самое себя - ткани и органы.

Сливающиеся при оплодотворении гаметы вносят в зиготу содержащийся в их наследственном аппарате код. Из нее формируется многоклеточное образование, клетки которого делятся, дифференцируются, приобретают характерные свойства. На определенных этапах отдельные из них становятся ненужными, и тогда, согласно заложенной программе, сами себя ликвидируют.

НЕМНОГО ГЕНЕТИКИ

Герой пьесы великого французского комедиографа XVII в. Жана-Батиста Мольера "Мещанин во дворянстве" утверждает, что уже 40 лет разговаривает, но только вчера узнал, что изъясняется прозой. Сходная ситуация складывается с генетикой. Все знают: это наука о передающихся из поколения в поколение признаках. Но при внимательном рассмотрении оказывается - она же об изменчивости.

Из закономерностей, описанных еще в 1865 г. чешским естествоиспытателем, основоположником учения о наследственности Грегори Менделем, вытекает: громадное многообразие особей с различными наборами генов возникает за счет их различного сочетания в потомках. Это так называемая комбинативная изменчивость, и ее возможности огромны (чтобы у отличающихся по всем генам родителей появились два абсолютно одинаковых ребенка, не считая однояйцевых близнецов, количество их детей, как следует из расчетов, должно превысить 2). А существует еще рекомбинативная, обусловленная кроссинговером (перекрестом хромосом) во время мейоза - деления половых клеток.

Добавим к этому мутации, далеко не всегда являющиеся результатом, скажем, взрыва на Чернобыльской АЭС (Украина) 1986 г. или автомобильного смога. Они нередко проистекают сами по себе, спонтанно, в результате "ошибок" клеточного деления или под влиянием разнообразных реакций в биохимическом "котле" организма и т.д. Еще в начале

XX в. американский генетик, нобелевский лауреат 1946 г. Герман Меллер показал: важен не сам факт таких трансформаций, а увеличение частоты их появления под воздействием того или иного внешнего фактора.

Словом, формы изменчивости разнообразны и создают очень пеструю картину, обусловливающую генетический полиморфизм популяций - панмиксических (свободно скрещивающихся) довольно устойчивых сообществ особей одного вида с заданными генотипами. Но вследствие, например, географической изоляции, социально-этнических преград они распадаются на отдельные субпопуляции, в которых могут накапливаться определенные гены.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ И ЕГО ПРОЯВЛЕНИЯ

Прежде всего речь идет о множестве генов, определяющих активность ферментов, ответственных за большинство метаболических (обменных) процессов в организме. Не случайно при схожих воздействиях велика вероятность появления у пациентов разных состояний. Так, недавно специалисты НИИ общей реаниматологии РАМН совместно с коллегами из Института общей генетики РАН показали: особенности развития пневмонии во многом определяются полиморфизмом генов цитохромов P-450. Аналогичные выводы наши сотрудники сделали и в отношении некоторых других заболеваний.

К тому же организмы людей неодинаково реагируют на одно и то же вмешательство врачей. Особенно хорошо эта проблема изучена в отношении лекарственных препаратов, что породило новое научное направление - фармакогенетику. Причем если раньше для таких исследований требовалось определять широкий спектр биохимических показателей, то теперь благодаря методу полимеразной цепной реакции можно заранее выявить наличие у человека генов, участвующих в выработке ферментов, задействованных в метаболизме того или иного медикамента.

ПОВРЕЖДЕНИЯ ГЕНОМА СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

При развитии недуга в организме возникает буря биохимических превращений. Так, с давних времен врачи считали: главные признаки воспаления - нарушение функции затронутого им органа, покраснение, припухлость, боль, повышение температуры. По мере же расширения соответствующих изысканий появилось понимание глубинных физико-химических преобразований, сопровождающих этот процесс: изменяются скорость обеспечивающих нормальную жизнедеятельность реакций, да и pH - показатель кислотности внутренней среды (а большинство ферментов работают при его определенных значениях).

Биохимические превращения состоят из многих этапов, при этом образуется несколько промежуточных "осколков" - свободных радикалов, участвующих в дальнейших реакциях и необходимых для их нормального протекания. Но таких особых химических частиц иногда возникает чрезмерное количество, и они начинают взаимодействовать с соединениями, для которых не предназначены, в том числе с генетическими структурами соматических клеток, повреждая и нарушая их функционирование. Многие вирусы прямо включаются в геном клеток крови или других тканей.

При определенных ситуациях мутагенные факторы могут преодолевать барьер, защищающий место, где формируются половые клетки, причем о многих из них мы, вероятно, еще не знаем, повреждается и геном (совокупность генов, содержащихся в одинарном наборе хромосом половых клеток). Иными словами, он оказывается не только субъектом, но и объектом процесса болезни.

В настоящее время специалисты достаточно хорошо знакомы с молекулярной структурой гена - участком скрученной спирали из двух комплиментарных (т.е. дополняющих друг друга) цепочек ДНК. Хотя, безусловно, мы представляем себе лишь достаточно упрощенную схему его работы. Но и это - великое достижение науки, позволяющее понимать многое из происходящего в природе.

Во время развития многих заболеваний происходит выброс гормонов, связанных с воспалительным процессом, изменяются температура и pH среды, появляются цепи свободных радикалов, что не может не сказаться на функционировании и структуре генетического аппарата клеток. Наши последние исследования свидетельствуют: пневмония и инфаркт миокарда сопровождаются существенными нарушениями репарации (восстановления природной структуры) ДНК. Развитие критических и терминальных состояний (пограничных между жизнью и смертью) у лабораторных животных и людей сопровождается существенными нарушениями структуры хромосомного аппарата клеток крови. В серии работ сотрудников Томского государственного университета было показано мутагенное воздействие многих недугов (большой кровопотери, кори и других инфекционных заболеваний).

При этом следует иметь в виду, что подобного типа воздействия не являются направленными, возможный мутагенез остается разнонаправленным. Тем более, в лечение, да и в комплекс реабилитационных мероприятий после тяжелых заболеваний обязательно нужно включать меры по восстановлению морфологической и функциональной целостности генетического аппарата, особенно если у пациентов развиваются критические и терминальные состояния. Конечно, в организме работает система поддержания стабильности генома, но в данной ситуации происходят существенные нарушения функционирования и прямые повреждения некоторых генов.

ЗАЩИТА ГЕНОМА

Большинство исследователей сейчас уделяет пристальное внимание роли организма, в котором развивается спонтанный или индуцированный мутагенез. Выяснилось: последний может усиливаться или, напротив, сводиться до незначительных величин (вплоть до полного отсутствия проявлений) в зависимости от генотипа и функционального состояния пациента.

Изучение химических реакций, происходящих при данном процессе, как показали наши специалисты, позволяет выделить ключевые моменты влияния на него человеческого организма. Скажем, мутаген (агент, вызывающий мутации) попадает в него сквозь слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, легких, глаз или кожу. Затем он оказывается в сосудистом русле, где в большинстве случаев связывается с каким-либо из компонентов плазмы (жидкой части крови), например, с одним из белков (на какое-то время "дезактивирующим" и защищающим его от разрушающего действия ферментных систем), и с ним разносится по всему организму.

Достигнув клетки-"мишени", мутаген преодолевает ее мембрану, а оказавшись внутри, сталкивается с мощной "армией" ферментов, осуществляющих метаболические превращения ксенобиотиков (чужеродных веществ). В результате сначала образуется много хинонов, оксидов и прочих высокоактивных свободных радикалов, затем развиваются процессы, приводящие к образованию неактивных водорастворимых соединений.

В итоге мутаген или его метаболиты (промежуточные продукты обмена) проникают в клеточное ядро и вызывают первичные повреждения ДНК. В этот момент включаются механизмы ее репарации (восстановления структуры), стремящиеся устранить возникший дефект, и если они работают эффективно и безошибочно, это сделать удается - мутация как таковая не возникает.

Известно, что репарацию ДНК контролируют некоторые гены. Но на восстановление структуры ДНК влияют и другие факторы, в том числе ряд заболеваний (инфаркт миокарда, туберкулез, пневмония и т.д.). Если же репарации генов не происходит, то такие генмодифицированные клетки элиминируются иммунными или иными механизмами (апоптоз).

Мутагенные соединения и их метаболиты, как правило, естественным путем выходят из организма. Однако те из них, что представляют угрозу для здоровья, могут задержаться в каких-либо клетках и вызвать их изменения, а безвредные способны превратиться в опасные под влиянием ферментов или микроорганизмов. Все это указывает: для ускорения их вывода возможно врачебное вмешательство, в частности применение мочегонных и других препаратов, с целью снижения риска или тяжести заболевания.

Критические состояния характеризуются прежде всего гипоксией - лишением кислорода важнейших органов. Она влечет за собой нарушения транспорта электронов в митохондриях, выработки макроэргических соединений, функции наружных и внутренних мембран организма, усиление процессов апоптоза (запрограммированной смерти клеток) и т.д. Однако при попытках восстанавливать обеспеченность тканей и органов кислородом усиливается образование свободных радикалов, что приводит к изменению активности ферментов, обслуживающих ДНК, и в итоге - к формированию мутаций. Отсюда предположение: один из признаков критического состояния - повреждение генетического аппарата в соматических (неполовых) клетках. Оно влечет за собой ослабление иммунологических факторов, сказывается на течении заболевания и успешности выздоровления пациента. Отметим: определение степени поврежденности генетического аппарата соматических клеток может служить одним из прогностических методов, путем выбора способа лечения недуга для снижения уровня данных нарушений.

Зигота - диплоидная (содержащая полный двойной набор хромосом) клетка, образующаяся в результате оплодотворения (слияния двух гамет - яйцеклетки и сперматозоида), начальная стадия развития зародыша.

Цитохромы P-450 - основные белки-ферменты, участвующие в метаболических превращениях многих лекарственных препаратов.

Полимеразная цепная реакция - экспериментальный метод молекулярной биологии, позволяющий добиться значительного увеличения малых концентраций определенных фрагментов ДНК в биологическом материале. Предложен в 1983 г. американским биохимиком Кэри Маллисом.

Митохондрии - элементы клетки, на мембране которых свободный электрон переходит с водорода на кислород, в результате чего в них осуществляется процесс образования макроэргических соединений.

Макроэргические соединения - органические соединения живых клеток, содержащие богатые энергией, или макроэргические, связи. Образуются в результате фотосинтеза, хемосинтеза и биологического окисления.

Доктор биологических наук Геннадий ПОРОШЕНКО, НИИ общей реаниматологии РАМН (Москва)