Медицина

ПАРАДОКС ЗРЕНИЯ

Удаление катаракты и имплантация искусственного хрусталика - самая массовая из глазных операций, составляющая около 80% общего их числа. В этой области офтальмологии ныне широко используют технологии, основанные на фундаментальных медико-биологических исследованиях.

Так, в середине 80-х годов XX в. наши ученые предложили и внедрили в практику новое поколение фотопротекторных искусственных хрусталиков - желтые интраокулярные линзы "Спектр".

Благодаря им количество послеоперационных осложнений, связанных с макулярным отеком сетчатки, снижается более чем в 10 раз по сравнению с теми, что возникают при применении традиционных бесцветных хрусталиков.

Отметим: зарубежные аналоги российских разработок появились на мировом рынке почти двумя десятилетиями позже - в 2002 - 2003 гг.

"СОЛНЕЧНОСТЬ ГЛАЗА"

"Глаз нельзя понять, не зная Солнца. Вот почему глаз - солнечен" - такими словами основатель советской научной школы физической оптики академик Сергей Вавилов (президент АН СССР с 1945 по 1951 г.) закончил замечательную книгу "Глаз и Солнце". Впервые вышедшая из печати в 1927 г. и выдержавшая затем более десяти изданий, она до сих пор остается лучшим популярным повествованием о переплетении судеб двух наук - физики света и физиологии зрения. На современном витке спирали познания метафора "солнечность глаза" наполнилась еще большим смыслом. В чем же это удивительное свойство проявляется?

Именно солнечное испускание, точнее, его спектр способствовал "созданию" светочувствительных пигментов, запускающих процесс зрения. Эта часть излучения светила названа "видимым светом". Наименьшая его порция - квант. В ходе биологической эволюции зрительная клетка достигла предела световой чувствительности. Так называемые палочки - клетки сетчатки, ответственные за сумеречное (бесцветное) зрение, способны детектировать всего один поглощенный квант. В итоге получается цепочка: один квант - одна поглотившая его молекула зрительного пигмента - одна возбужденная клетка сетчатки (палочка). Мозг же воспринимает как еле видимую вспышку не один, а около 10 - 15 квантов, т.е. суммирует сигналы от 10 - 15 палочек. Благодаря этому человеческий глаз способен различить на ночном небе едва видимые звезды - шестой, а в некоторых случаях даже седьмой и восьмой величины. Доходящий от них до Земли свет составляет лишь 10^-12 - 10^-14 долю полного солнечного испускания. Иными словами, наша зрительная система способна работать в огромном диапазоне освещенности - от темной ночи до яркого дня. Дневной мир красочен и прекрасен, поскольку в это время глаз способен воспринимать все цвета радуги. А отвечают за цветовосприятие уже не палочки, а клетки другого рода - колбочки, содержащие, соответственно, сине-, зелено- и красночувствительные зрительные пигменты.

Глаз, таким образом, как нельзя лучше приспособлен для восприятия естественного солнечного света. Свет же несет мозгу более 90% информации об окружающем нас мире. Как тут не воскликнуть: "Глаз - солнечен!".

Но парадокс зрения как фотобиологического процесса в том и состоит, что свет несет глазу не только информацию, но и опасность. Плата за совершенство молекулярной "машинерии" - ее чрезвычайная фотохрупкость, повышенная чувствительность к повреждению. В результате, как показали отечественные и зарубежные исследователи за последние десятилетия, палочки, казалось бы, не могут не "сгорать" от света. И если бы это действительно было так, то лишь однажды взглянув на яркий солнечный мир, мы бы ослепли. Но ничего подобного не происходит благодаря тому, что в ходе биологической эволюции возникла и достигла совершенства многоступенчатая и вполне надежная система защиты от опасности фотоповреждения.

Расшифровка сложнейшего молекулярного механизма зрения дает надежду на успех в профилактике и, возможно, лечении ряда тяжелых глазных заболеваний. Именно понимание природы "солнечности глаза" привело нас к простой идее создания не бесцветного хрусталика, пропускающего к сетчатке все лучи солнечного спектра, а желтого искусственного хрусталика.

ЗРИТЕЛЬНЫЙ ПУРПУР

Пурпур - цвет величественный и торжественный, цвет восходящего Солнца и кардинальских мантий. За 1600 лет до н.э. в Древнем Египте и на острове Крит им окрашивали одежды. В Ассирии и Византии он был символом силы и знатности. Мореплаватели и купцы платили жизнью, в далеких экзотических странах добывая из пурпурных моллюсков царственную краску. Но древние не подозревали главного: пурпур - цвет уникального вещества, дарующего нам способность видеть. Это - зрительный пурпур: таково старое, вполне научное название пигмента палочек. В современной же терминологии - родопсин. История его открытия восходит к 1851 г., когда немецкий физиолог Генрих Мюллер извлек из лягушачьего глаза сетчатку и взглянул на нее. Она оказалась розовато-пурпурной. Любопытное наблюдение не привлекло особого внимания ученых мира. Лишь спустя четверть века австриец Ференц Болль повторил опыт, заявив: "Вытащенная из глаза розовая сетчатка на свету выцветает, становится белесой. Выцветание это непосредственно связано с процессом зрения". Опубликованная им статья положила начало систематическому изучению зрительных пигментов. К сегодняшнему дню светочувствительный родопсин - один из самых подробно изученных мембранных белков.

Итак, речь идет о пигменте, находящемся в палочках сетчатки человека и позвоночных животных. Эта сложная молекула содержит одну хромофорную группу, две олигосахаридные цепочки и водонерастворимый мембранный белок опсин. Молекулярная масса сравнительно невелика - около 40 кДа, а в полипептидной цепи 348 аминокислотных остатков. Хромофорной группой всех без исключения зрительных пигментов человека и животных является альдегид витамина А, или ретиналь, причем лишь один из его многих изомеров, а именно изогнутая 11-цисизомерная форма.

Родопсин - первый мембранный белок животного происхождения, полная аминокислотная последовательность и топография которого в мембране были установлены в начале 80-х годов XX в. В наступившем же столетии методом рентгеноструктурного анализа была получена его трехмерная структура с разрешением сначала 2,8, чуть позже - 2,6 ангстремов.

Фотопревращения родопсина включают собственно фотохимическую реакцию: в ходе ее происходит цис-трансизомеризация хромофорной группы - 11-цис-ретиналя и последующие "темновые" реакции, зависящие от температуры. Фотохимическая реакция идет с уникально высокой скоростью - менее чем за 200 фемтосекунд (1фс=10^-15 с). За это время образуется первый фотопродукт - фотородопсин, в котором 11-цис-ретиналь уже находится в полностью трансизомерной форме. Все последующие перестройки в молекуле родопсина совершаются уже без участия света. Фотородопсин же за несколько десятков пикосекунд (1пс = 10^-12 с) переходит в следующий продукт - батородопсин, а затем образуются и последующие продукты фотопревращения родопсина. Наконец, процесс фотолиза завершается разрывом ковалентной химической связи между полностью-трансретиналем и белком. В итоге ретиналь высвобождается из опсина и оказывается в фосфолипидном окружении фоторецепторной мембраны. При этом он должен быть максимально быстро из этой мембраны удален, поскольку ретиналь сам по себе фототоксичен. Такой механизм удаления сушествует. Однако если по каким-либо причинам накопление ретиналя в мембране все-таки происходит, он может стать источником опасности светового повреждения сетчатки глаза.

МЕХАНИЗМ ФОТОТРАНСДУКЦИИ

Фототрансдукция - процесс преобразования и усиления светового сигнала в зрительной клетке. В ходе его сигнал усиливается почти в миллион раз. В результате в клетке возникает уже биоэлектрический сигнал. Как же это происходит?

Квант света поглощается хромофорной группой молекулы родопсина "Р" - 11-цис-ретиналем и изомеризует его в полностью-трансформу. Цис-транс-переход ретиналя вызывает конформационную перестройку белковой части молекулы. В итоге родопсин приобретает способность к взаимодействию со следующим белком в цепи сложного, многоступенчатого процесса фототрансдукции. В зрительной клетке этот белок называют трансдуцином. Активированный, он, в свою очередь, активирует следующий белок каскада - фермент фосфодиэстеразу. Этот фермент с высокой скоростью разрушает внутриклеточный посредник или передатчик сигнала - циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Падение в цитоплазме фоторецепторной клетки концентрации свободного цГМФ приводит к изменению электрического потенциала на ее клеточной мембране, а именно к гиперполяризации. Собственно говоря, эта гиперполяризация и представляет собой тот биоэлектрический сигнал, который передается затем следующим нервным клеткам сетчатки, а от них - в мозг.

Итак, усиление сигнала обеспечивается тремя этапами каскада фототрансдукции. На первом - каждая возбужденная светом молекула родопсина активирует множество молекул трансдуцина. На втором - активированная трансдуцином фосфодиэстераза вызывает распад большого числа молекул цГМФ. На третьем - падение концентрации цГМФ блокирует специфичные ионные каналы в клеточной мембране. Их закрытие и приводит к появлению гиперполяризационного электрического потенциала зрительной клетки, другими словами, к возникновению биоэлектрического сигнала в ответ на поглощение кванта света молекулой родопсина.

"ФОТОХРУПКОСТЬ" СЕТЧАТКИ

Основную опасность для сетчатки представляет свет в ультрафиолетовой и синей областях спектра. Он способен запустить деструктивные фотохимические реакции свободнорадикального окисления. Чтобы процесс фотоокисления пошел, необходимы и достаточны три фактора. Во-первых, присутствие окрашенных веществ (фотосенсибилизаторов), поглощающих свет, во-вторых, наличие субстратов окисления, т.е. молекул, которые, собственно говоря, и окисляются (повреждаются) и, наконец, присутствие кислорода. В сетчатке и пигментном эпителии (слое клеток, лежащем в глазном бокале за сетчаткой и перед сосудистой оболочкой) все три фактора присутствуют в полной мере. Фотосенсибилизаторами могут служить ретиналь, высвобождающийся, как мы говорили, из молекулы родопсина на последней стадии ее фотолиза, и продукты превращения ретиналя. Субстраты окисления - это белки и липиды зрительных клеток или клеток пигментного эпителия. Что касается кислорода, то им сетчатка обеспечена столь же хорошо, как и мозг.

Свет, попадающий в глаз, сначала поглощается сетчаткой, затем - пигментным эпителием, в клетках которого вплоть до пожилого возраста находится много меланосом - темно-коричневых гранул. Меланосомы (их еще называют экранирующим пигментом) хорошо поглощают свет, защищая клетку от опасности фотоповреждения. Кроме того, как мы показали еще в конце 70-х - начале 80-х годов, меланосомы обладают выраженным антиоксидантным действием, что важно для торможения в клетке деструктивных процессов фотоокисления.

Поскольку наружные сегменты палочек (и колбочек) постоянно обновляются, а их обломки фагоцитируются клетками пигментного эпителия, то в них накапливается значительное количество таких обломков - фагосом. Неполное их "переваривание" в пожилом и старческом возрасте приводит к образованию и "складированию" в клетках эпителия "пигмента старости" - липофусциновых гранул. Они, к сожалению, в течение жизни только накапливаются и никуда не исчезают. В начале 1990-х годов мы обнаружили: "пигмент старости" - не инертный материал, не просто "шлак" в клетке пигментного эпителия. Оказалось, они фотоактивны: при поглощении света липофусциновые гранулы способны образовывать свободные радикалы (высокотоксичные активные формы кислорода). А поскольку гранулы хорошо поглощают ультрафиолетовый и синий свет, то, естественно, именно такой свет и представляет потенциальную опасность для пигментного эпителия и сетчатки глаза. Опасность становится реальной, если естественная, физиологическая система защиты сетчатки и пигментного эпителия от светового повреждения ослаблена или нарушена. Понятно, чем больше в клетке накапливается "пигмента старости" и чем меньше в ней с возрастом становится экранирующего пигмента - черных или темно-коричневых меланосом, тем уязвимее к фотоповреждению становятся и сетчатка, и пигментный эпителий.

ЕСТЕСТВЕННАЯ СИСТЕМА ЗАЩИТЫ

Сочетание света, кислорода, фотосенсибилизаторов и легкоокисляющихся субстратов (липидов и белков) - источник реальной, как мы говорили, угрозы фотоповреждения сетчатки и пигментного эпителия. Этот парадокс зрения, когда свет выступает и носителем информации, и потенциально опасным повреждающим фактором, был благополучно разрешен в ходе эволюции созданием многоуровневой системы защиты. Она включает достаточно быстрое обновление фоторецепторных мембран зрительных клеток, мощный комплекс эндогенных антиоксидантов, эффективный механизм удаления свободного ретиналя из клетки и, наконец, систему оптических светофильтров глаза, ключевую роль в которой играет хрусталик.

Наиболее радикальный способ защиты - это, конечно, постоянное обновление фоторецепторных мембран и всего наружного сегмента палочек и колбочек. Такой процесс позволяет избежать накопления молекулярных дефектов. Благодаря этому молекулярная "машинерия" фоторецепции, т.е. первичных процессов зрения, действенна на протяжении всей жизни человека.

Следующая линия защиты - антиоксидантная. Она включает витамины Е (α-токоферол) и С (аскорбиновую кислоту), таурин, набор антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, пероксидаза, каталаза). Эффект усиливают меланосомы. Кстати, их недостаток объясняет, почему альбиносы боятся света и столь чувствительны к фотоповреждению.

Наконец, важнейшая система защиты сетчатки и пигментного эпителия - оптическая. Она состоит из последовательности светофильтров - роговицы, радужки, хрусталика, экранирующих пигментов - меланосом и желтого макулярного пигмента. Все вместе они отсекают от сетчатки и пигментного эпителия опасное для них коротковолновое излучение - ультрафиолетовый и, частично, синий свет. Кроме того, светофильтры глаза уменьшают хроматическую аберрацию, т.е. цветовое искажение, улучшая, таким образом, контрастную чувствительность и остроту зрения.

Основную светофильтрующую роль в системе оптической защиты играет хрусталик. С возрастом он желтеет. Судя по всему, это естественный физиологический процесс, благодаря которому от сетчатки отсекается все больше и больше синего света. Иными словами, с годами перед сетчаткой и пигментным эпителием как бы "вводится" дополнительный желтый светофильтр. Разрабатывая в свое время искусственный хрусталик, который, по нашему представлению, должен был имитировать светофильтрующие свойства естественного хрусталика, мы специально исследовали этот физиологический феномен. Интересно, что у многих животных, обитающих в яркой световой среде, хрусталик интенсивно желтый от рождения.

Хирургическое удаление катарактального хрусталика и имплантация бесцветной, даже ультрафиолет-поглощающей интраокулярной линзы, не говоря уже о линзе, не содержащей УФ-абсорбера, драматически меняет спектральный состав света, достигающего сетчатки и пигментного эпителия. До них в этом случае доходит слишком много синего и, что еще опаснее при имплантации линзы без УФ-абсорбера, ультрафиолетового света. Вот почему мы разработали и внедрили в клиническую практику фотопротекторный искусственный хрусталик с естественной спектральной характеристикой, т.е. желтый хрусталик. На него нами получены авторское свидетельство СССР, патенты Российской Федерации и США. Подобно естественному хрусталику человека в возрасте около 50 лет, наша интраокулярная линза "Спектр" полностью отсекает ультрафиолетовую и в значительной мере фиолетово-синюю часть видимого спектра. И мы, и многие другие физиологи зрения и офтальмологи приходят к выводу: после удаления катаракты нормальной клинической практикой должна стать имплантация не бесцветной, даже содержащей УФ-абсорбер, а желтой интраокулярной линзы.

Согласно информации Межотраслевого научно-технического комплекса "Микрохирургия глаза" им. С. Н. Федорова (Москва), начиная с 1986 г. произведено и имплантировано более миллиона интра-окулярных линз "Спектр". Собранные к настоящему времени клинические данные об отдаленных последствиях имплантации желтых интраокулярных линз свидетельствуют об их светозащитном эффекте в отношении сетчатки. Следует отметить, нормальное цветовосприятие пациента с таким хрусталиком практически не нарушается, а хроматическая аберрация существенно уменьшается. Недавно появилась важная работа французского офтальмолога К. Малбрела, свидетельствующая о том, что желтая интраокулярная линза, отсекающая синий свет вплоть до 450 нм, - эффективная защита для пациентов, страдающих одним из самых тяжелых и распространенных глазных заболеваний - старческой макулярной дегенерацией сетчатки. При этом заболевании поражается центральная (макулярная) область сетчатки, т.е. центральное зрение.

УСУГУБЛЯЮЩИЙ ФАКТОР

Зависимые от возраста заболевания сетчатки - одна из наиболее острых проблем современной офтальмологии. Во многих странах, в том числе и в России, эти патологии, приводящие к полной или частичной слепоте и, как следствие, к инвалидности по зрению, становятся серьезной социальной проблемой. В последние годы потрачено много усилий на сбор данных, касающихся этих недугов. Согласно им, свет действительно усугубляет развитие ранних и поздних форм старческой макулярной дегенерации сетчатки (возрастных макулопатий).

Обнаружена несомненная связь между удалением катарактального хрусталика, имплантацией интра-окулярной линзы, с одной стороны, и явными клиническими признаками этих заболеваний - с другой. Риск их развития после удаления катаракты и имплантации бесцветного (неокрашенного) искусственного хрусталика повышается как минимум вдвое. В частности, в одной из последних американских работ, выполненной в группе известного офтальмолога и эпидемиолога Р. Клейна, показано, что после пятилетнего срока удаления катаракты и имплантации бесцветной интраокулярной линзы статистически достоверно (в 5,7 раза) возрастает вероятность развития поздних стадий старческой макулярной дегенерации сетчатки.

Поэтому, больным, у которых должна быть удалена катаракта или имеются даже самые ранние признаки этого заболевания, необходимо имплантировать желтый искусственный хрусталик. Более того, вне помещения, особенно на ярком солнце, следует носить специальные спектральные очки. Эти меры профилактики способны, вероятно, замедлить развитие старческой макулярной дегенерации сетчатки. Причины такого рода заболеваний пока, к сожалению, точно не установлены. Известно только, что многие из них имеют наследственную природу. Не существует пока и эффективных способов их лечения. Но соблюдая световую гигиену, можно, по крайней мере, попытаться не ускорять их развитие. И это крайне важно. Причину же усугубляющего действия ультрафиолетового и фиолетово-синего света мы начинаем понимать. В этом нам помогают фундаментальные исследования молекулярных механизмов зрения, в том числе природы его фотобиологического парадокса и путей его разрешения. Как говорилось, разрешен он был сформировавшейся в ходе эволюции органов зрения многоуровневой системой защиты структур глаза от опасности их светового повреждения. Созданный нами желтый искусственный хрусталик лишь имитирует одну из линий этой обороны.

За разработку, научное обоснование и внедрение в офтальмологическую практику фотопротекторных искусственных хрусталиков с естественной спектральной характеристикой академик Михаил Островский (руководитель работы), кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник Института биохимической физики им. Н. М. Эмануэля Павел Зак, доктор медицинских наук, главный научный консультант Межотраслевого научно-технического комплекса "Микрохирургия глаза" им. С. Н. Федорова Леонид Линник и доктор медицинских наук, генеральный директор того же учреждения Христо Тахчиди удостоены премии Правительства Российской Федерации в области науки и техники за 2005 г.

Академик Михаил ОСТРОВСКИЙ, заведующий лабораторией Института биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН