Медицина

БОЛЕЗНИ - ОТРАЖЕНИЕ МЕЖВИДОВОЙ БОРЬБЫ

Патогены - вирусы и бактерии - источник инфекционных заболеваний. Их распространение в человеческой популяции не раз приводило к губительным эпидемиям, опустошавшим целые континенты. Но есть и другой аспект взаимоотношений микробного сообщества и Homo sapiens. Прослеживается он на уровне генома.

Отбор - один из двух "великих конструкторов" эволюции; второй - изменчивость, или мутация. Все многообразие животного и растительного мира обязано своим возникновением терпеливой работе этих "инженеров" за многие миллионы лет. Концепции "борьбы за существование" и "выживания наиболее приспособленных" - краеугольные камни теории естественного отбора Дарвина - Уоллеса. Однако она вскрыла лишь одну сторону эволюционного процесса, ответив на вопрос, каким образом виды, получившие полезные признаки, замещают менее приспособленные. А вот как возникают признаки, объяснила теория голландского ботаника Хуго Де Фриза (иностранный почетный член АН СССР с 1932 г.) о случайных изменениях наследственности, или мутациях.

Синтез дарвинизма и представлений генетиков привел к возникновению в 1940-х годах теории микроэволюции. Согласно ей генные мутации непредсказуемы, необъяснимы. Но вслед за ними включается естественный отбор, превращающий случайное в закономерное и ведущий к изменениям в популяциях.

Новый импульс теоретической мысли дало положение бельгийского физика и физикохимика Ильи Пригожина (лауреат Нобелевской премии 1977 г.) о бифуркационном развитии. Теперь известно, что наряду с мутациями существуют и другие пути изменчивости (гибридизация, полиплоидия). На некоторых этапах существования вида возможно привнесение генетического материала извне.

bolezni-otrazhenie-mezhvidovoj-borby
Питер Брейгель. "Падение ангелов", 1562 г.

Таким образом, эволюция - не просто однолинейная цепь последовательных случайных мутаций, закрепленных отбором. Согласно современным представлениям, она в определенной степени предсказуема, закономерна. Интеграция чужих генетических фрагментов позволяет "экономить время" за счет использования готовых элементов и тем самым сокращать срок создания ДНК и других сверхсложных биологических структур. Еще одна составляющая этого процесса - необходимость изоляции части популяции в условиях, где вновь приобретенный признак имел бы селективное значение.

В устойчивом сообществе отбор играет роль основного стабилизирующего фактора. Ослабление конкуренции во время кризиса, вызванного, например, эпидемией*, может привести к резкому увеличению размаха изменчивости. Нечто подобное происходит при искусственной селекции или одомашнивании, когда вырванные из экологической системы, освобожденные от ее стабилизирующего воздействия виды дают формы, далеко выходящие за пределы свойственного им в природных условиях полиморфизма и резко отличающиеся от дикого типа.

Кризисы способствуют как возникновению (раскрепощение скрытой изменчивости), так и сохранению (ослабление конкуренции) макромутантов. Решающее значение при этом имеет быстрое восполнение потери численности, т.е. скорость размножения. Во время таких ситуаций размываются барьеры, ограждающие генофонды эволюционных линий от проникновения чужеродного наследственного материала. Для его внедрения существуют два канала - гибридизация и перенос генов вирусами или бактериальными плазмидами**. Причем первая часто сопутствует нарушению привычных условий обитания. И похожая ситуация возникает при воздействии лекарственных препаратов на популяцию возбудителя в организме больного человека или заражении несколькими инфекциями одновременно.

Выявленные же в последние десятилетия мобильные генетические элементы играют существенную роль в обмене генами не только между близкородственными, но и между отдаленно-родственными бактериями. Внедрение таких структур в разные места генома порождает мутации и перестройки неодинаковых типов. Межвидовой перенос приводит к быстрой эволюции и приобретению новых свойств, в том числе патогенных, другими микроорганизмами. (Большинство островков патогенности расположено в хромосомах, но они не исключены и в составе бактериальных плазмид и фагов***.) Указанные элементы могут включать группы генов и служить носителями токсинообразования, устойчивости к антибиотикам и т.д. Именно так сформировались полирезистентные, т.е. стойкие к воздействию многих лекарственных препаратов, штаммы возбудителя туберкулеза.

bolezni-otrazhenie-mezhvidovoj-borby
Лямблии - род простейших паразитов размером 8 - 30 мкм. У людей и ряда млекопитающих вызывают воспалительные процессы в кишечнике и желчных путях.

Мобильные генетические элементы распространены не только у микроорганизмов, но и у эукариот****. Это обстоятельство привело к пересмотру многих постулатов классической биологии и проблем изменчивости живых организмов.

ПАРАЗИТЫ КАК ФАКТОР ЭВОЛЮЦИИ

Межвидовая конкуренция, приносящая пользу лишь одной популяции и неблагоприятно сказывающаяся на росте и выживании другой, называется паразитизмом. Его носителями, постоянно или временно использующими организмы других видов в качестве среды обитания или источника пищи, являются все без исключения живые возбудители болезней человека, животных и растений. Существование "за чужой счет" характерно для прионов*****, вирусов, бактерий, паразитических грибков, простейших, гельминтов и многих видов членистоногих.

Паразитизм зародился на ранних стадиях развития жизни в результате поведенческих контактов между существами разных форм и развивался постепенно по мере адаптации одних организмов к условиям существования внутри или на поверхности других. Таким образом преодолевалось качество, свойственное любой особи и даже клетке, - сопротивление проникновению в них посторонних живых сущностей. Происходила взаимная адаптация к сосуществованию уникальной пары "паразит-хозяин", в которой ее участники воздействуют друг на друга.

По мере того, как человек преобразовывал окружающую среду применительно к своим потребностям, шел обратный процесс приспособления населяющих ее животных, растений, членистоногих и паразитов к изменившимся условиям. Формировались возбудители зоонозов - болезней животных, передающихся в ряде случаев и человеку. Для некоторых из них процесс продолжается и сегодня. Периодически возникают "новые" инфекции зоонозной природы, например, тяжелые лихорадочные заболевания людей, вызванные вирусами Hendra, Nipah или вирусами гриппа птиц.

Соревнование между сообществами паразита и хозяина - основная причина продолжающейся их изменчивости, что, в свою очередь, объясняет преимущества полового развития перед неполовым. Половое дает возможность более быстрой адаптации и скорейшего распространения нескольких признаков внутри всей популяции. Процесс взаимодействия паразита и хозяина не всегда приводит к быстрой гибели последнего. Скажем, простейшее Nosema, паразитирующее в личинках жука - мучного хрущака, выделяет аналог ювенильного гормона, что препятствует превращению личинки во взрослое насекомое. Вместо этого она продолжает расти, достигает необычно больших размеров и служит гигантским биотопом для множества простейших.

bolezni-otrazhenie-mezhvidovoj-borby
Судя по внешним данным, изображенный на этой керамической пластине (около 1400 г. до н.э.) египтянин, страдал полиомиелитом.

В результате длительной коэволюции и адаптации паразитизм может переходить в "мирное сосуществование". Классический пример такого симбиоза - человек и кишечная палочка Escherichia coli, постепенно полностью утратившая способность к существованию вне биоценоза кишечника. В свою очередь, человек в результате ее жизнедеятельности получает основную массу витаминов, несопоставимую количественно и качественно с объемом поступающих с пищей. Широко известны бифидо- и лактобактерии, препятствующие росту патогенной микрофлоры.

Механизмы взаимодействия паразита и хозяина необязательно проявляются в виде патологического процесса. Некоторые из них обнаружены пока только у животных, другие наблюдаются и у людей. У древних прокариот в процессе симбиоза формировались различные варианты эукариотических клеток. При этом геномы бактерий могли соединиться друг с другом с помощью нуклеотидных связок - интронов. Предполагается, что митохондрии****** клеток, в том числе и человека, - это симбиотические бактерии. Аналогично многоклеточный организм все еще несет следы объединения различных простейших.

Отечественными исследователями доктором биологических наук Николаем Воронцовым (Институт биологии развития им. Н. К. Кольцова РАН) и доктором медицинских наук Константином Уманским (Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова РАМН) четверть века тому назад был высказан новый взгляд на роль вирусов в биосфере как носителей генетической информации, способной передаваться половым и неполовым путем. В последнем случае такой обмен возможен и между представителями разных видов, родов, семейств, классов организмов.

Сейчас накопилось значительное число работ, подтверждающих: в эволюции высших организмов вирусы играют определенную роль благодаря широкому распространению и интеграции их генома в геном хозяина, что способствует захвату и внедрению части наследственной информации одного организма в соответствующий аппарат другого. Иными словами, участвуют в мутации и рекомбинации генетического аппарата клетки.

Вирусные эпизоотии, а возможно, и эпидемии, проходя волнами через ареал вида-хозяина, могут вызвать массовые хромосомные перестройки. Вероятно, данный способ передачи наследственной информации служил превращению старого вида в новый. Известна способность многих вирусов встраиваться в человеческий геном и сохраняться в нем на протяжении многих лет без видимых последствий для организма. При изменении же условий обитания возможна их активация с развитием различных патологий. Примером длительной персистенции служат онковирусы из группы ретровирусов - причины сарком и лейкозов.

В настоящее время известно около 500 ретровирусов, интегрированных в геном человека. Точные последствия такого объединения неизвестны, но не исключено, что именно эти микроорганизмы способствовали отделению Homo sapiens как самостоятельного вида от линии развития остальных гоминид. Формированию его генома содействовали и бактериальные элементы. Информационный анализ данных, представленных в доступных генных библиотеках, показал: примерно 65000 сиквенсов (последовательностей) экспрессируемых генов по своей природе являются приобретенными у микроорганизмов. Большинство из них вирусные.

Установлена также роль инфекционных и паразитарных болезней как фактора отбора. Именно он, в конечном счете, ответствен за появление выраженного генетического полиморфизма у человека. В развитие такого подхода упомянутый Уманский в 1981 г. выдвинул гипотезу, что рост заболеваемости острыми респираторными инфекциями в XX в. - адаптивная реакция на существенное изменение среды обитания и прежде всего загрязнение воздуха городов. При этом соответствующие вирусы выполняют роль адаптогенов, участвующих в перестройке генетического кода.

bolezni-otrazhenie-mezhvidovoj-borby
Так в XVII в. выглядели противочумные костюмы. В одном из описаний указано, что "одежда медиков и других персон, посещающих больных чумой, состоит из сафьянового плаща, защищающего от укусов блох, маски из стекла на глазах и длинного наносника, заполненного духами".

bolezni-otrazhenie-mezhvidovoj-borby
Религиозные братства милосердия во время 2-й пандемии чумы обязаны были собирать и хоронить трупы умерших. Начавшись в XIVв., болезнь унесла почти 1/4 населения Европы.

Некоторые бактерии, патогенные простейшие и гельминты также могут существенно модулировать риск возникновения болезней человека и тем самым увеличивать или снижать селективный пресс последних. Так, изменение кишечной микрофлоры напрямую влияет на исход ротавирусной диареи у детей. Скажем, бифидобактерии усиливают, а кишечная палочка ингибирует воздействие ротавирусных иммуноглобулиновых антител. И у большинства детей изменение микробного "пейзажа" кишечника по типу дисбактериоза происходит на фоне кишечных гельминтозов.

Накопленные факты позволяют считать патогенные микроорганизмы постоянно действующим фактором естественного отбора, активно влияющим на эволюцию своих хозяев, включая Homo sapiens.

ВОЗБУДИТЕЛИ БОЛЕЗНЕЙ И ФОРМИРОВАНИЕ ЧЕЛОВЕКА

Наиболее видимый результат взаимодействия популяций паразита и хозяина - отбор в результате массовой гибели зараженных хозяев. Хорошо известны примеры опустошительных эпидемий, приводивших в прошлом не только к драматическому сокращению населения, но даже к временной депопуляции значительных территорий. Ведущая роль инфекционных болезней в социально-экономическом ущербе, наносимом человеческому обществу, сохраняется и в настоящее время. Семь важнейших (туберкулез, СПИД, малярия, диареи, инфекции нижних дыхательных путей, вирусные гепатиты и корь) - причина половины преждевременных смертей детей и подростков в мире.

bolezni-otrazhenie-mezhvidovoj-borby
Изображение чумы в Авиньоне (Франция) в 1348 г. По описанию врача папы Климента VI, из-за опасности заражения люди бежали, бросая заболевших даже самых близких родственников.

Например, в США снижение смертности наблюдалось до 1980 г. За последующие 13 лет она увеличилась на 58%, что связано с "вновь возникшим" СПИДом и "возвратившимся" туберкулезом. В России отмечена та же тенденция: здесь рост смертности начался с 1991 г. За семь последующих лет заболеваемость туберкулезом участилась вдвое, и сегодня от него ежегодно погибает больше людей, чем от всех других инфекций вместе взятых.

На причинную связь такого рода патологий и полиморфизма человека первым обратил внимание английский биолог Джон Холдейн (иностранный почетный член АН СССР с 1942 по 1948 г.). В 1949 г. он постулировал, что инфекции - один из основных селективных прессов для эволюции и приводят к генетическому полиморфизму Homo sapiens. При этом наследуются признаки, присутствие которых увеличивает выживаемость или снижает тяжесть болезни. Последние открытия в молекулярной биологии показали, что наибольшее разнообразие обнаруживается в генах, ответственных за обеспечение защиты организма от повреждающих агентов. Так, система главного комплекса гистосовместимости, представляющая собой объединение генов иммунного ответа, включает около 2000 аллельных******* вариантов. При этом отмечены не только межрасовые, но и межэтнические различия в частоте встречаемости тех или иных специфичностей.

Предполагается, что основным фактором генетического отбора у европеоидов выступал туберкулез. Изучение останков в погребениях, относящихся к V-III тыс. до н.э., свидетельствует о поражениях, вызванных его костной формой. На протяжении последних пяти веков современной истории туберкулез приводил к пандемиям в Западной Европе и Северной Америке. В XVII-XVIII вв. он стал виновником смерти 20% взрослых представителей белой расы. Летальность и позднее оставалась высокой: по оценке, с 1850 по 1950 г. от этого недуга умерло свыше 1 млрд. человек. С появлением у его возбудителя резистентности к антибиотикам уже с 1985 г. вновь начался рост заболеваемости. В настоящее время в мире от туберкулеза ежегодно умирают 1,9 млн. больных, что в значительной степени объясняется широкой циркуляцией штаммов с множественной лекарственной устойчивостью.

Другая инфекция, имевшая большое значение в формировании человека, - малярия. Некоторые исследователи высказывают обоснованное предположение, что и образование групп крови произошло в ответ на воздействие возбудителей этой болезни. Наибольший ее прессинг испытали представители негроидной расы, проживающие в тропическом поясе, у которых малярия выступала в качестве основного фактора генетического отбора. Однако специфические аномалии выявлены у всех рас в популяциях, проживавших на территориях интенсивных ее очагов. Четко эти особенности зафиксированы в составе крови. Как известно, кислород от органов дыхания к тканям и углекислый газ от тканей к дыхательным органам переносит гемоглобин, входящий в состав эритроцитов. Но под воздействием селективного пресса, роль которого играла малярия, в его строении возникали наследственные дефекты - так называемые гемоглобинопатии. Оказалось, они в той или иной степени обеспечивают защиту от этой инфекции.

У жителей Западной и Центральной Африки зафиксирована такая мутация, как отсутствие в эритроцитах антигенов Даффи. Ее носители, а это более 97% населения данного региона, невосприимчивы к одной из форм болезни - трехдневной малярии, ибо простейшее Plasmodium vivax не в состоянии проникать в эритроциты, не имеющие указанных антигенов. И пока это единственная генетическая аномалия, возникшая под воздействием возбудителей малярии, негативные свойства которой для организма не выявлены.

Еще одна мутация - талассемии. Речь идет о классе анемий, вызываемых аномалиями в генах, кодирующих продукцию гемоглобина. В Европе высокая частота такой патологии обнаружена по берегам Средиземного моря. Она встречается также в Африке, на Ближнем Востоке, на Аравийском полуострове, Индийском субконтиненте, в Средней и Юго-Восточной Азии, Южном Китае и на островах западной части Тихого океана от Филиппин на севере до Тиморского моря на юге и до Новой Гвинеи и островов Меланезии на востоке. Данная гемоглобинопатия как у гомозигот, так и у гетерозигот******** снижает риск возникновения малярии примерно вдвое.

Дефицит фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФД) первоначально был выявлен как гемолиз (патология крови, сопровождающаяся разрушением эритроцитов с выделением гемоглобина в окружающую среду), наступающий после употребления в пищу бобовых (фасоль, горох и т.п.). Такая аномалия обеспечивает примерно 50%-ную защиту от тяжелого клинического течения тропической малярии. Как показали исследования сотрудников нашего института, проведенные в странах СНГ, доля лиц с упомянутой патологией колеблется от 3% в Молдавии до 30% в Азербайджане. Зона распространения дефицита Г6ФД совпадает с территорией, на которой тропическая малярия свирепствовала в прошлом.

Серповидноклеточная анемия (гемоглобиноз S) - еще одна патология, вызываемая генной мутацией. В настоящее время ее носители доживают до среднего возраста (до появления современной медицинской помощи они обычно погибали в детстве). Гемоглобиноз S встречается по всей Африке, за исключением ее самой южной части, по южному и восточному побережьям Средиземного моря, на Аравийском полуострове, Индийском субконтиненте вплоть до восточной границы современной Республики Бангладеш. Причем дети с наличием гемоглобина S умирают от тропической малярии крайне редко. Напротив, носители нормального гемоглобина A погибают от нее в 10 раз чаще.

Связь частоты обнаружения гена гемоглобина S с риском заражения малярией косвенно подтверждается при сравнительном изучении коренных жителей Африки и американских негроидов, чьи предки во времена работорговли были вывезены в США. Показано, что у первых ген гемоглобина S встречается гораздо чаще. В отсутствие же риска заражения и селективного пресса болезни распространенность этого гена в популяции американских негроидов снизилась.

bolezni-otrazhenie-mezhvidovoj-borby
В 1945 г. английские войска в Италии столкнулись с массовыми заболеваниями малярией в провинции Кассино. Указатель с надписью "Граница злокачественной малярии - не переступать" - свидетельство этой опасности.

Перечисленные примеры полиморфизма присутствуют в популяциях, подвергавшихся интенсивному воздействию малярии, по крайней мере, на протяжении столетий. А в результате и в настоящее время примерно от 300 тыс. до 1,5 млн. детей ежегодно рождаются с тяжелыми формами таких врожденных генетических аномалий. Поэтому коренные жители Северной Европы (за исключением Голландии), севера Азии, Австралии, Америки и островов Восточной Океании, не испытавших пресса этой инфекции, от них свободны.

Предполагается, что болезни, к которым выходцы из Африки генетически предрасположены, тоже связаны с отбором, "проводившимся" малярией. Скажем, у афроамериканцев чаще возникает гипертония и отмечено более высокое содержание железа.

В последние годы роль полиморфизма в развитии и особенностях течения установлена для многих инфекций. Выявлены наследственные изменения человеческого генома, определяющие устойчивость к ВИЧ или влияющие на клинические проявления СПИДа. К мутациям, способным в гомозиготном состоянии определять устойчивость к ВИЧ-инфицированию, в частности, относится делеция (хромосомная мутация) в гене, направляющем синтез хемокинового********* рецептора CCR5, обозначаемая Δ32. У европеоидов мутантный аллель встречается с частотой 12 - 18% в гетерозиготном состоянии и около 1% - в гомозиготном. У представителей других рас этот показатель существенно ниже (например, у афроамериканцев - не выше 2%). В нашей стране мутация CCR5Δ32 распространена достаточно широко (среди русских гетерозиготный генотип - 17 - 24,4%, гомозиготный - 1 - 2%). Указанный генотип способен обеспечивать защиту от ВИЧ-инфекции при гетеросексуальных контактах, передаче вируса от матери к плоду и переливании крови в 99,9% случаев.

Приведенные факты объективно подтверждают ранее высказывавшиеся гипотезы о важности селективного воздействия микроорганизмов на эволюцию человеческого генома. Однако влияние патогенов не исчерпывается только модификацией биологических свойств Homo sapiens. Острые инфекционные и паразитарные болезни, склонные к эпидемическому распространению, оказывали и оказывают выраженное влияние на социальные и экономические условия жизни, на судьбы народов и цивилизаций. Вот лишь несколько примеров. Появление в I в.н.э. тропической малярии в Северном Средиземноморье привело к запустению поселений в южной части Апеннинского полуострова, которые до того успешно развивались на протяжении почти 1000 лет. Из-за инфекционной опасности эти районы Италии оставались покинутыми и заброшенными до начала XX в. Именно тропическая малярия с момента проникновения на Европейский континент в начале новой эры привела к быстрому упадку греческую цивилизацию.

Распространение чумы Юстиниана в VI в.н.э. способствовало окончательному упадку Римской империи. Оспа, занесенная конкистадорами в Америку, содействовала развалу империи инков - только в 1520 г. от этой болезни скончались более 3 млн. индейцев. Завоз сифилиса из Нового Света в конце XV в. матросами Колумба и распространение его по Европе способствовали закату эпохи Возрождения. Эпидемия дизентерии в армиях Австрии и Пруссии, наступавших на революционный Париж в 1794 г., вынудила обессилевших от поноса солдат отступить и тем самым в немалой степени "спасла" Французскую революцию.

Не менее драматичны примеры социальной паники при возникновении реальных и мнимых эпидемий во второй половине XX в. - начале XXI в. Холера Эль-Тор, зафиксированная в 1961 г. в Индонезии, а затем и в других регионах планеты, часто вызывала фактическую экономическую блокаду пораженных стран. Первые эпидемии лихорадки Эбола в Африке (Судан, 1976 г.) привели к прекращению воздушного сообщения с этой страной. Такие же неадекватные "противоэпидемические" меры предпринимались в отношении "легочной чумы" в Индии в 1994 г. (которой фактически не было) и в период эпидемии так называемой "атипичной пневмонии" в Китае, Вьетнаме, ряде других регионов в 2003 г.

Сохраняется парадоксальная ситуация, когда эпидемические вспышки вызывают лишь быстро проходящий "интерес". На этом фоне политики и даже руководители здравоохранения не воспринимают современную социально-экономическую роль инфекционных болезней как главной причины, вызывающей массовую нетрудоспособность и преждевременную смертность людей в мире, и не выделяют необходимые ресурсы на борьбу с этой опасностью для существования человечества.

Понимая и признавая главенствующую роль возбудителей в развитии патологий и наличие межвидовой борьбы между микроорганизмами и человеком, мы не должны уповать только на последовательную адаптацию Homo sapiens как биологического вида в соответствии с упомянутой в начале статьи теорией Дарвина-Уоллеса. На этом пути платой за выживание будут миллионы и миллионы жизней, потерянных в эпидемиях, как это случалось в прошлом. Как сказал американский генетик, лауреат Нобелевской премии 1958 г. Джошуа Ледерберг, "в гонке за выживание с микробными генами нашим оружием должен стать человеческий разум, а не естественный отбор наших генов".

*См.: А. Л. Гинцбург, Б. В. Боев. Компьютерное моделирование эпидемий. - Наука в России, 2005, N 5.

**Плазмиды - факторы наследственности, расположенные в клетках вне хромосом; молекулы ДНК, способные к автономному размножению. Широко используются в генетической инженерии.

*** Фаги (бактериофаги) - вирусы бактерий, способные поражать бактериальную клетку, репродуцироваться в ней и вызывать ее разрушение.

**** Эукариоты - организмы (все, кроме бактерий), обладающие, в отличие от прокариот, оформленным клеточным ядром, ограниченным от цитоплазмы ядерной оболочкой.

***** Прионы - субмикроскопические инфекционные частицы. В отличие от вирусов, построенных из белка и нуклеиновой кислоты, представляют собой еще более мелкие белковые структуры, не содержащие молекул наследственного вещества - нуклеиновой кислоты.

****** Митохондрии - органеллы животных и растительных клеток. В митохондриях протекают окислительно-восстановительные реакции, обеспечивающие клетки энергией. У прокариот отсутствуют - их функцию выполняет клеточная мембрана.

******* Аллели - различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах) гомологичных парных хромосом; определяют варианты развития одного и того же признака.

********Гомозигота - клетка или организм, у которого гомологичные хромосомы несут одну и ту же форму данного гена. В отличие от гомозиготы гетерозигота имеет в наследственном наборе (генотипе) разные формы (аллели) того или иного гена.

*********Хемокины - поверхностные белки, связывающие небольшие белковые молекулы.


Академик РАМН Владимир СЕРГИЕВ, директор Института медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е. И. Марциновского Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

Авторские права на статьи принадлежат их авторам
Проект компании Kocmi LTD